Gen des Monats Juni: DMD
Gezieltes Exon Skipping des DMD-Gens als neuartige, RNA-basierte Option zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie – diesen Ansatz beschreibt eine in Cell publizierte Studie. Die Wissenschaftler*innen nutzen in ihrer Studie die RNA-Editierplattform LEAPER 2.0, um körpereigene ADAR-Enzyme mithilfe besonders stabiler, kreisförmiger Führungs-RNAs (circ-arRNAs) zu definierten Spleißstellen der DMD-mRNA zu lenken.
Duchenne Muskeldystrophie ist eine schwere neuromuskuläre Erkrankung mit progredienter Muskeldegeneration, Verlust der Mobilität und vorzeitigem Tod auf Grund von Varianten im DMD-Gen, die meist zu einer Störung des offenen Leserasters führen. In der Folge entsteht kein voll funktionsfähiges Dystrophin. Wird jedoch das mutationstragende Exon gezielt „übersprungen“, kann das Leseraster wiederhergestellt werden und die Zelle ein verkürztes, aber teilweise funktionsfähiges Dystrophin bilden – ähnlich wie bei der milderen Becker-Muskeldystrophie.
Wie die Autor*innen berichten, führte in spezifischen DMD-Modellen nicht-humaner Primaten mit DMD-Hotspot-Mutationen eine einmalige Gabe von AAV-vermittelten circ-arRNAs zu einer dauerhaften Wiederherstellung der Dystrophin-Expression und einer über mindestens 1,5 Jahre anhaltenden Verbesserung der Motorik, ohne eine nachweisbare Immunreaktionen. Ergänzend zeigten Untersuchungen an patientenabgeleiteten Kardiomyozyten, dass der Ansatz auch im humanen Zellkontext ein robustes Exon-Skipping und die Dystrophin-Wiederherstellung ermöglicht. Erste Patientendaten belegen, dass eine einmalige AAV-basierte circ-arRNA-Therapie bei drei Patient*innen ein sicheres, dosisabhängiges Exon-Skipping mit messbaren Verbesserungen der motorischen und kardio-pulmonalen Funktion erzielte.
Guo X, Zhang Y, Li J, … Wei W. Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans. Cell. 2026 Jun 10:S0092-8674(26)00589-1. doi: 10.1016/j.cell.2026.05.030.