Gen des Monats Januar: FGF14
LOCAs bilden eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen des Kleinhirns, die ab dem 30. Lebensjahr auftreten und mit zunehmenden Bewegungsstörungen einhergehen. Molekulargenetisch sind sie schwer zu diagnostizieren – bei fast drei Viertel der Betroffenen bleibt bislang die Ursache ungeklärt.
In der aktuellen Studie lieferte die Genomsequenzierung von sechs Betroffenen den Hinweis auf eine heterozygote GAA-Repeat-Expansion im Intron 1 des FGF14-Gens. Durch die anschließende Segregationsstudie mittels Long-Range-PCR und Long-Read-Sequenzierung ermittelten die Wissenschaftler*innen die kritische Repeatlänge von mindestens 250 Repeats. Nach anschließenden Testungen in unabhängigen Kohorten aus Kanada, Deutschland, Australien und Indien konnten insgesamt 128 Patient*innen mit dieser Form der FGF14-assoziierten Ataxie identifiziert werden. Auch funktionelle Analysen an Hirngewebe verstorbener Patient*innen und aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Nervenzellen waren Teil der Studie und bestätigten, dass die intronische GAA-Repeat-Expansion in FGF14 zum Verlust der Proteinfunktion führt. FGF14 kodiert für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 14. Das Protein wird im zentralen Nervensystem und insbesondere auch in den Granula- und Purkinjezellen des Kleinhirns exprimiert und interagiert mit spannungsabhängigen Natriumionenkanälen.
Pellerin D, Danzi MC, Wilke C, …, Brais B. Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):128-141. doi: 10.1056/NEJMoa2207406. Epub 2022 Dec 14.