Gen des Monats August: AXIN1
AXIN1 ist ein zentrales Gerüstprotein des Beta-Catenin-Abbaukomplexes. Dieser aus mehreren Proteinen bestehende Komplex sorgt dafür, dass Beta-Catenin im Zytoplasma abgebaut wird. So steht weniger von dem Protein zur Verfügung, das für die Expression von Wnt-Zielgenen benötigt wird. AXIN1 fungiert also als negativer Regulator des Beta-Catenin-abhängigen Wnt-Signalwegs. Dieser erfüllt essenzielle Funktionen in der Embryonalentwicklung und spielt auch eine wichtige Rolle in der Regulierung von Knochenaufbau und -abbau.
Die internationale Kooperation unter federführender Leitung von Professor Uwe Kornak aus dem Institut für Humangenetik Göttingen fand heraus, dass die identifizierten Varianten zu einem Verlust der C-terminalen DIX-Domäne und einer geringeren Menge des AXIN1-Proteins führten. In den Zellversuchen zeigte sich eine verstärkte Aktivität des kanonischen Wnt-Signalwegs. Durch die Gabe eines Tankyrase-Hemmers ließ sich die Überaktivierung abmildern. Außerdem lieferte die Studie Hinweise darauf, dass AXIN1 das Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten koordiniert.
Terhal P, Venhuizen AJ, Lessel D, Tan WH, Alswaid A, Grün R, Alzaidan HI, von Kroge S, Ragab N, Hempel M, Kubisch C, Novais E, Cristobal A, Tripolszki K, Bauer P, Fischer-Zirnsak B, Nievelstein RAJ, van Dijk A, Nikkels P, Oheim R, Hahn H, Bertoli-Avella A, Maurice MM, Kornak U. AXIN1 bi-allelic variants disrupting the C-terminal DIX domain cause craniometadiaphyseal osteosclerosis with hip dysplasia. Am J Hum Genet. 2023 Aug 9:S0002-9297(23)00251-3. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.07.011. Epub ahead of print.