Gen des Monats August: TGDS
Mit ihrer Studie liefern die Wissenschaftler*innen erstmals einen Entstehungsmechanismus des Catel-Manzke-Syndroms, einer sehr seltenen erblichen Skeletterkrankung, die durch homozygote oder compound heterozygote pathogene Varianten im TGDS-Gen verursacht werden.
Die Ergebnisse funktioneller Untersuchungen in verschiedenen Zelllinien und einem Mausmodell zeigten, dass TGDS eng mit der Aktivität von UXS1 (UDP-Glucuronat-Decarboxylase 1) verknüpft ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von UDP-Glucuronat zu UDP-Xylose. Dabei kann es vorkommen, dass UXS1 ein Zwischenprodukt verliert und dann in einer inaktiven Form verbleibt. Wie die Wissenschaftler*innen feststellten, produziert TGDS aus UDP-Glukose eine Art Notfallmolekül und sorgt dafür, dass UXS1 wieder aktiviert wird und die enzymatische Reaktion weiterlaufen kann. Die pathogenen TGDS-Varianten hingegen verhindern die Reaktivierung von UXS1. Fehlfunktionen in molekularen Rettungssystemen wie dem von TGDS/UXS1 könnten möglicherweise auch in anderen Krankheiten eine Rolle spielen.
Jacobs J, Lyubenova H, Potelle S, Kopp J, Gerin I, Chan WL, Rodriguez de Los Santos M, Hülsemann W, Mensah MA, Cormier-Daire V, Joosten M, Bruggenwirth HT, Stuurman KE, Miranda V, Campeau PM, Wittler L, Graff J, Mundlos S, Ibrahim DM, Van Schaftingen E, Fischer-Zirnsak B, Kornak U, Ehmke N, Bommer GT. A missing enzyme-rescue metabolite as cause of a rare skeletal dysplasia. Nature. 2025 Aug 20. doi: 10.1038/s41586-025-09397-x. Epub ahead of print.