Gen des Monats Dezember: KDM2A
KDM2A ist ein Enzym aus der Familie der Histon-Lysin-Demethylasen (KDMs) und agiert als so genannter „Eraser“ in der epigenetischen Maschinerie: Es entfernt spezifische Methylierungen an Histonen (H3K36me1/2) und spielt so eine entscheidende Rolle in der Genregulation und in zellulären Prozessen wie Zellteilung– und differenzierung und programmiertem Zelltod.
Die Autor*innen der im American Journal of Human Genetics publizierten Studie überprüften die krankheitsverursachende Wirkung insbesondere der identifizierten KDM2A-Variante p.Pro235Leu in Experimenten an humanen Zellen und im Drosophila-Modell. Dabei zeigte sich, dass bei Herunterregulieren oder Ausschalten des bei der Fruchtfliege vorhandenen orthologen Kdm2-Gens (dem Gegenstück zu KDM2A/KDM2B) keine deutlichen degenerativen oder motorischen Auffälligkeiten auftraten. Wurde zusätzlich jedoch die pathogene menschliche KDM2A-Variante eingebracht, kam es zu Neurodegeneration, motorischen Defiziten und einer verkürzten Lebensspanne. Die Wissenschaftler*innen sehen daher einen dualen Mechanismus, bei dem zum KDM2A-Funktionsverlust im Zellkern zusätzlich eine zytoplasmatische Toxizität durch Funktionszugewinn der identifizierten Variante p.Pro235Leu auftritt. Darüber hinaus ergaben Untersuchungen zum Methylierungsprofil bei einem Großteil der Patient*innen eine auffällige, KDM2A-typische Episignatur.
Anderson EN, Drukewitz S, Kour S, … Platzer K. De novo variants in KDM2A cause a syndromic neurodevelopmental disorder. Am J Hum Genet. 2025 Dec 29:S0002-9297(25)00475-6. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.12.004. Epub ahead of print. [Epub ahead of print]